工业和/或FDA指南
审查员/人员和/或合规性

外科补片的上市前通知申请准备指南

文件发布日期：1999年3月2日

	美国卫生和人类服务部
美国食品药品监督管理局
器械与放射卫生中心

整形和重建外科器械分部
一般和恢复性器械部
器械评估办公室	

前言
公共评论
您可在任何时间提交电子评论和建议至整形和重建外科器械分部，由管理局考虑，地址为HFZ-410，9200 Corporate Boulevard，Rockville，MD 20850。在下次修订或更新文件时，管理局才会对评论做出响应。关于本指南使用或解读的问题，致电（301）594-3090，ext.134或通过电子邮件cmd@cdrh.fda.gov.联系Charles N. Durfor，Ph.D.。
附加副本
万维网主页：http://www.fda.gov/cdrh/index.html，或致电1-800-899-0381或301-827-0111请求获得CDRH事实，提示文件书架号时，详细说明编号2247。

外科补片的上市前通知申请准备指南
本指南文件作为“上市前通知510（K）：医疗器械监管要求”（HHS 出版论文FDA 95-4158）的增补，并提供了关于在21 CFR 878.3300中描述的一般外科补片的上市前通知提交中所含信息的具体指南。本指南的目的并非阐述供矫形或牙科使用的补片。特别地，本指南涵盖供一般手术用的外科补片（79 FTM）和聚合外科补片（79 FTL）例如移植以强化存在脆弱处的软组织（例如，疝修复，缝线/ U形钉强化，肌肉瓣强化，胃环扎，等）。
寻求将这些器械上市的制造商必须证明他们的产品与已在美国合法上市的器械的实质等同性。为了获得外科补片的上市准入，制造商应当提供以下信息：
I.	介绍信息
A.	器械的商品名或专利名。
B.	器械的通用或常用名或分类名。
C.	仪器注册号码，如果适用，所有人或操作者提交上市前通知提交。
D.	按照《法案》第513节和专家小组，器械属于哪一类。
E.	负责提交的联系人的姓名、地址和电话号码。
II.	目录
III.	关于安全性和有效性的信息的总结，可据此做出等效性确定，或声明此类信息可应要求提供给感兴趣的人。

IV.	器械拟定用途的声明（参见附件#1）。器械的使用适应证应当依从标签推荐本文件的第XI节。
V.	真实性和准确性声明（参见附件#2）。
VI.	器械的描述。
提供补片的全面描述，包括器械的物理尺寸、材料和物理性质。还应当列示比较拟定产品与已合法上市器械之间这些参数的相似性和差异的表格。
VII.	器械的所有材料组成的规格。
应当描述器械的所有材料组成。此类信息应当鉴别每种组成的来源和纯度。此类信息也可通过引用主文件提供（如果纳入适当的交叉引用字母）。分析证书（CoA）和/或材料安全性数据表（MSDS）的提交也可大大简化组成的审核。
如果胶原或其他动物来源的材料是一种器械组件，申请还应当识别：
1	动物材料来源的物种和组织（包括使用的胶原或其他材料的具体类型）。
2.	如何维持和监测兽群的健康，例如，
a.	兽群是否封闭？
b.	哪些疫苗接种是兽群的标准接种（例如，关注活修饰病毒）？
c.	是否进行兽医检查，如果进行，频率如何？
d.	动物饲料的成分是什么？
e.	屠宰场是否经USDA批准（或检查）？
f.	如果动物材料为牛来源，兽群来自于无牛海绵状脑病国家的证明。
3.	如何维持和监测每只动物的健康，例如，
a.	处死时动物的年龄？
b.	是否进行处死前检查和/或尸检？
c.	进行什么试验确定材料可接受用于进一步处理或与来自于其他动物的材料合并？
如果产品含有合成（例如，聚合或金属）组成，申请应当说明最终器械中具有潜在毒性、致癌性或免疫原性的任何组成（例如，有机溶剂，重金属，交联试剂）的浓度。

VIII.	器械生产。
申请应当含有关于器械生产中使用的所有试剂和处理步骤的信息。与上文讨论的关于器械评论的信息相似的信息（即，试剂来源，纯度，CoA和/或MSDS）对于评价拟定和已合法上市器械的实质等同性可能非常有帮助。
关于器械灭菌申请应当指明：
1	灭菌方法；
2	灭菌循环的验证方法；
3	达到的无菌度保证水平（SAL）；及
4	每个生产批次无菌度的监测方法。
如果进行放射灭菌，剂量应当详细说明。如果灭菌方法为环氧乙烷（EtO）暴露，应当确定留在器械上的环氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇残留物的最大水平。EtO 灭菌后留在器械上的环氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇残留水平应当依从1978年6月23日关于小（<10 g）、中（10-100 g）或大（>100 g）可植入医疗器械的《联邦文件档》中拟定的最大限度（参见下文）。
[百万分之一]	
植入物尺寸	环氧乙烷	氯乙醇	乙二醇		
小	250	250	5,000		
中等	100	100	2,000		
大	25	25	500		
一般来说，对于所有器械，SAL 10-6是必要的，除非有关于为何无法达到该水平的合理性说明。无菌度保证水平应当采用适当和认可的标准确定或应当提供验证过程的全面描述。
除了证明灭菌方法灭活细菌、酵母菌和真菌的能力，应当验证来自于动物材料的器械的处理方法和灭菌技术的病毒灭活和清除能力。具体而言，灭菌方法应当成品中的病毒量降低至低于1个感染性颗粒/106器械。可通过测定未处理来源材料中的病毒量和使用适当的模型病毒的规模缩小版特定生产和灭菌方法（例如，胶原的酸提取或干热灭菌）的病毒灭活性质，获得此类数据。关于此类研究的设计和模型病毒的选择，推荐浏览“衍生自人或动物来源细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价”（ICH 协调三方指导原则草案）。这些研究的最终结果应当证明选定的处理步骤和灭菌过程中病毒的对数清除率总和至少比未处理来源材料中预期的病毒浓度大6个对数。

IX.	用于维持器械无菌度的包装的描述。
X.	产品表征
1.	生物相容性- 按照蓝皮书指南G95-1，（“国际标准ISO-10993使用，“医疗器械的生物学评价第1部分：评价和检验”），应当提供下文列出的生物学试验的可接受的试验结果。如果可能，生物相容性试验实施过程中应当使用标准方案，例如USP或ASTM确定的方案。对于手术即用型器械，应当进行此类试验（即，生产、灭菌和商业分销包装后）。
细胞毒性
致敏作用
刺激或皮肤内反应性
全身性毒性（急性）
遗传毒性
移植（及周围组织的组织学）
溶血
致热原性
对于保留在体内大于30天的产品，推荐以下附加试验：
亚慢性毒性
慢性毒性
获得了阳性遗传毒性试验结果的任何器械，均应当进行长期致癌性研究。
并非所有情况下以上试验都相关或必要，例如制造商提交关于与之前已上市产品具有完全相同材料规格的器械的上市申请时，和/或商品名和器械声明是所做的唯一变更。
2.	产品表征- 关于产品结构的信息在确定拟定器械的等效性中至关重要。对于外科补片，此类数据应包括关于以下项目的信息：
补片厚度
补片编织特征
孔径
补片密度
拉伸强度
器械强直
缝线拉出力
爆裂强度
抗扯强度

3.	成品规格 - 申办方应当提供关于相关过程中和成品试验的信息。此类数据应当识别试验方法和生产过程中的检测时间。成品放行规格的示例可能包括：
器械厚度
孔径
裂强度
生产试剂的残留水平
重金属的残留水平
热原水平
无菌度
对于可生物降解器械，应当提供记录产品吸收率和具体器械性质（例如，缝线拉出力，爆裂强度和/或抗扯强度）如何作为时间的函数发生变化的信息。此类研究应当体内进行或以预期可准确预测产品分解的方式进行（例如，37°C下相当的细胞和蛋白水解环境中）。
4.	产品有效期 -应当提交支持产品有效期的数据。应当从至少3个生产批次收集该数据。稳定性研究应当监测确保器械在整个保质期内有一致性能的关键参数。
加速稳定性数据的适当性由器械组成决定。标准和升高的温度下，加速稳定性试验数据的值依赖于相同的分解机制。标准温度下和加速稳定性试验的升高温度下通过不同机制发生器械故障/分解（例如，25°C下无菌度丧失，而50°C下蛋白质变性），加速稳定性试验数据不应当用于支持产品稳定性的声明。
最后，器械有效期的变更不需要新510（k）（参见“关于现有器械的变更，决定何时提交510（k）”）。此类变更在GMPs的范围内是适当的。然而，如果没有在原始510（k）中描述的方法或方案被用于支持新包装完整性或保质期声明，则新510（k）可能是必要的。
XI.	标签。
应当提供外科补片的所有标签信息，包括个体包装标签、包装说明书和可用推广文献。标签应当详细说明器械的拟定用途、禁忌证、警告、注意事项、使用指南（如果适用）及产品声明。对于产品标签，应当考虑以下问题：
1	如果补片标示为“无热原”或“不引起发热”，应当提供对最终成品进行的USP 热原试验（兔）或相当试验的令人满意的结果，并且需要在上文确定关于致热原性的批次放行标准（参见第X.3.节）。

2	器械可能不标示为用于降低手术后粘连的发生率和/或严重度的治疗。关于该拟定用途，需要PMA申请。
XII.	最终考量。
由于近期的技术进步，涉及引入至患者体内后器械形成、装配或聚合作用的外科补片和膜器械问世。此类产品的审核可能需要在本指南文件中描述的附加信息，由于产品可能带来关于器械安全性和有效性的新型问题，例如，
1	器械是否以安全和有效的方式组装？
2	过量的未反应的材料是否会迁移至体内的新部位并在新解剖部位形成不希望有的聚合物？
3	是否会与邻近人组织发生化学反应？

附录1
使用适应证表
第  页，共  页
510(k)编号（如果知道）：	
器械名称：
使用适应证：

（请不要在本行下书写-如果需要，在另一页上继续）
CDRH，器械评价办公室（ODE）的意见

处方使用	或	非处方使用
（按照21 CFR 801.109）	（可选格式1-2-96）

附录2
上市前通知
真实和准确声明*
（按照21 CFR 807.87（j）的要求）
特此证明，以我作为[公司名称]的[在公司中的职位]的能力，我相信据我所知，上市前通知中提交的所有数据和信息真实并且准确，并且没有遗漏重要事实。
[签字]
[正楷姓名和职位]

[公司]	[日期]
	
[上市前通知（510（k））编号]
* 必须在提交上市前通知前由公司的一名责任人签署（例如，并非510（k）提交人的顾问。）